毛宗万/曹乾课题组：高尔基体靶向的铂配合物介导自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡的新机制发表于《Angew. Chem. Int. Ed.》

自噬是一个高度保守的稳态循环过程，涉及到细胞质蛋白或受损细胞器在囊泡（自噬体）内融合，并在溶酶体（自溶体）中进行降解的过程。近来有研究表明，许多应激途径可以在同一细胞内顺序诱导自噬和凋亡，自噬-凋亡串扰共同控制蛋白质转运、细胞进展、死亡细胞清除以及死亡细胞抗原的免疫识别。高尔基体最近被证明是自噬的关键底物，也是癌症治疗的一个有前途的细胞器靶点，但鲜有报道。因此，通过靶向高尔基体激活自噬-细胞凋亡串扰具有重要的病理生理意义，可以是一种很有前途的抗癌策略。

近日，永利集团3044noc登录入口毛宗万/曹乾课题组联合温州医科大学沈建良教授团队开发了一例单功能卡宾铂配合物，能够选择性的富集在高尔基体并破坏其扁平囊状结构、下调高尔基体结构蛋白（GM130， GRASP65/55）的表达、诱导高尔基体糖基化和转运功能障碍，进而触发了高尔基自噬、但同时又阻断了后续的自噬体与溶酶体融合，即发生自噬梗阻（autophagy obstruction），最终导致了自噬-凋亡串扰和细胞凋亡促进（图1）。该配合物对肺癌细胞的毒性比顺铂高20倍，在活体实验中也展现了远优于临床铂药的抗肿瘤疗效，在瘤内给药后不仅能够抑制肿瘤生长、还能够完全消除实体肿瘤，其用于尾静脉给药的纳米胶囊递送系统也具有良好的肿瘤抑制效率（图2）。

 图1. 铂配合物诱导细胞程序性死亡的新机制：高尔基体应激介导的自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡

抗细胞凋亡是癌症的普遍特征，然而很多针对凋亡调节因子的治疗药物抗肿瘤效果不佳。因此亟待发展非凋亡性细胞死亡的新型诱导剂、阐明非凋亡性细胞死亡的调控新机制。该配合物是第一个高尔基靶向的金属铂配合物，揭示了高尔基体应激介导的自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡的新机制，为高效的癌症化疗提供了新的设计思路。

图2. 铂配合物瘤内注射和静脉注射后的体内抗肿瘤效率

相关结果发表Angewandte Chemie International Edition上。我院博士研究生梁冰冰和温州医科大学博士后刘倩为该论文的共同第一作者，温州医科大学的沈建良教授、永利集团3044noc登录入口的曹乾副教授和毛宗万教授为该论文的通讯作者。该论文受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。

论文信息：

Bing-Bing Liang⁺, Qian Liu⁺, Bin Liu, Hua-Gang Yao, Juan He, Cheng-Fei Tang, Kun Peng,Xu-Xian Su, Yue Zheng, Jia-Yi Ding, Jianliang Shen,* Qian Cao,* and Zong-Wan Mao*. A Golgi-Targeted Platinum Complex Plays a Dual Role in Autophagy Regulation for Highly Efficient Cancer Therapy. Angewandte Chemie International Edition, 62(44), e202312170.